Công Ty Cổ Phần Bệnh Viện Đa Khoa Hoàn Mỹ Đà Nẵng

Địa chỉ: 291 Nguyễn Văn Linh, phường Thạc Gián, quận Thanh Khê, thành phố Đà Nẵng, Việt Nam.

Điện thoại: (+84) 236 3509 808 Email: contactus.danang@hoanmy.com

Y học chứng cứ về thuốc kháng Virus điều trị Covid-19 (P1) | Bệnh viện Hoàn Mỹ Đà Nẵng
Khoa Dược

Y học chứng cứ về thuốc kháng Virus điều trị Covid-19 (P1)

18-08-2020

Lopinavir/ritonavir: Một xem xét nhanh về tính hiệu quả trên COVID-19

Dịch từ: “Lopinavir/ritonavir: A rapid review of effectiveness in COVID-19”

Jienchi Dorward and Kome Gbinigie

The Oxford COVID-19 Evidence Service Team

Centre for Evidence-Based Medicine, Nuffield Department of Primary Care Health Sciencesn

University of Oxford.  April 14, 2020

Dịch và biên soạn: Ths.Ds. Nguyễn Thị Thu Ba và Ds. Lê Nguyễn Tấn Thiện

 

NHẬN ĐỊNH

 

Hiện chưa có bằng chứng chắc chắn về hiệu quả của lopinavir/ritonavir trong điều trị COVID-19. Nhìn chung, các nghiên cứu giới hạn được đánh giá là có thiếu sót về phương pháp luận. Một số thử nghiệm đang diễn ra của lopinavir / ritonavir đang được tuyển chọn.

 

BỐI CẢNH

 

Hiện nay vẫn chưa có thuốc đặc trị cho COVID-19. Do nhu cầu cấp thiết về các phương pháp điều trị hiệu quả, ngày càng có nhiều sự quan tâm đến việc tái sử dụng các loại thuốc hiện có để đưa vào điều trị ngay lập tức.

 

Thuốc kháng virus lopinavir là một chất ức chế protease, được sử dụng rộng rãi để điều trị HIV và là một ứng cử viên tiềm năng để điều trị COVID-19. Dạng bào chế kết hợp giữa lopinavir với một chất ức chế protease khác là ritonavir (lopinavir/ritonavir, biệt dược là Kaletra hoặc Aluvia). Ritonavir ức chế enzym chuyển hóa cytochrom P450 3A và do đó làm tăng thời gian bán thải của lopinavir.(2)

 

Có một số bằng chứng sơ bộ về hiệu quả của lopinavir/ritonavir chống lại các chủng coronavirus khác. Một nghiên cứu In vivo nhãn mở, không ngẫu nhiên đã cho thấy hiệu quả làm giảm nguy cơ hạ oxy huyết nghiêm trọng hoặc tử vong ở 41 bệnh nhân SARS-CoV được điều trị bằng lopinavir/ritonavir và ribavirin, so với 111 bệnh nhân trước đây chỉ được điều trị bằng ribavirin đơn độc(3). Không có bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên về hiệu quả của lopinavir/ritonavir trong điều trị SARS-CoV hoặc MERS-CoV.

 

Chúng tôi xem xét các bằng chứng về việc sử dụng lopinavir/ritonavir (LPVr) như một phương pháp điều trị COVID-19.

 

Cơ chế hoạt động 

 

Virus SARS-CoV-2 là một loại virus RNA beta-coronavirus sợi đơn, giống như SARS-CoV và MERS-CoV. Những virus này xâm nhập vào tế bào vật chủ và nhân lên, tạo ra các sợi chứa nhiều bản sao của vật liệu di truyền virus (RNA - acid ribonucleic). Các sợi vật chất di truyền tích tụ ở ngoại vi của tế bào, sẵn sàng được phân tách, lắp ráp và chuẩn bị để giải phóng khỏi tế bào vật chủ(4). Enzyme 3-chymotrypsin-like protease (3CLpro) đóng một vai trò quan trọng trong quá trình xử lý RNA của virus(5) (6). Vì LPVr là một chất ức chế protease, nó có thể ức chế hoạt động của 3CLpro, do đó làm gián đoạn quá trình sao chép và giải phóng virus khỏi tế bào vật chủ(5) (6). Bằng chứng gần đây cho thấy rằng lopinavir có hoạt tính kháng virus đối với SARS-CoV-2 trong thử nghiệm in vitro(7) . Tuy nhiên, các protease của coronavirus, bao gồm 3CLpro, không chứa C2-symmetric pocket - là mục tiêu tác động của các chất ức chế protease HIV, khiến một số người đặt câu hỏi về tiềm năng của các chất ức chế protease HIV trong việc điều trị các coronavirus này(8). Darunavir, một chất ức chế protease khác của HIV, được báo cáo là không có tác dụng chống lại SARS-CoV-2 trong một nghiên cứu in vitro chưa được công bố(10), và một nghiên cứu gần đây sử dụng mô hình in vitro và chuột đã tìm thấy bằng chứng mạnh hơn về hoạt tính chống MERS-CoV đối với remdesivir so với LPVr(9)

 

Độ an toàn, tác dụng phụ và tương tác thuốc

 

Lopinavir/ritonavir được chống chỉ định ở bệnh nhân rối loạn chuyển hóa porphyrin và nên thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông, rối loạn nhịp tim, viêm tụy, những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch và những bệnh nhân mắc bệnh tim cấu trúc(11)

 

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm rối loạn tiêu hóa, cụ thể là tiêu chảy, thường nặng hơn trong vài tuần đầu. Rối loạn lipid máu, đái tháo đường, viêm tụy và rối loạn gan cũng đã được báo cáo(11). Có nhiều tương tác thuốc với LPVr do hoạt tính ức chế cytochrom P450, có thể dẫn đến tăng nồng độ của thuốc dùng chung được chuyển hóa bởi enzym này. Các loại thuốc tương tác với LPVr và thường được sử dụng trong chăm sóc ban đầu bao gồm simvastatin, thuốc tránh thai phối hợp, thuốc chống động kinh và fluticasone dạng hít(12)

 

Sử dụng trên thế giới và giá cả

 

Lopinavir/ritonavir hiện được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo là thuốc điều trị HIV bậc hai (second-line) và được hơn nửa triệu người trên toàn cầu sử dụng (13). Một đợt điều trị hai tuần có giá khoảng 140 bảng Anh (170 USD) ở Anh (11), và khoảng 6,50 bảng Anh (8 USD) ở một số quốc gia có thu nhập thấp và trung bình(13)

 

BẰNG CHỨNG HIỆN TẠI

 

Các phương pháp

Chúng tôi đã tìm kiếm các nghiên cứu lâm sàng cung cấp dữ liệu về hiệu quả của lopinavir/ritonavir để điều trị COVID-19, giới hạn sự tìm kiếm trong các bài báo tiếng Anh. Chúng tôi đã bao gồm các bài nghiên cứu sơ bộ và tất cả các thiết kế nghiên cứu lâm sàng ngoại trừ các báo cáo trường hợp bệnh (case report) và nghiên cứu đợt bệnh (case series). Tổng quan tài liệu có hệ thống (systematic reviews) đã được sử dụng như một điểm để tham khảo. Chúng tôi cũng loại trừ các bài báo được xuất bản trước năm 2019.

 

Chúng tôi đã tìm kiếm trên PubMed, GoogleScholar, Trip và medRxiv.org vào ngày 3 tháng 4 năm 2020. Chiến lược tìm kiếm được sử dụng cho PubMed bên dưới; các chiến lược tương tự đã được sử dụng để tìm kiếm các nguồn khác.
Chúng tôi đã tìm kiếm danh sách tài liệu tham khảo của các bài báo đã xác định để tìm ra các bài viết có liên quan khác. Việc sàng lọc tiêu đề và tóm lược được tiến hành một cách cẩn thận bởi một người và được kiểm tra lại bởi một người khác. Hai người thực hiện độc lập sàng lọc toàn văn các bài báo đã xác định. Các mục PICOS được trích xuất từ các bài báo đã được xác định bằng cách sử dụng một bảng mẫu chuẩn (Bảng 1).

 

Chúng tôi trình bày các phát hiện của mình dưới dạng tường thuật vì sự không đồng nhất của các kết quả và thiết kế nghiên cứu đã làm cho tổng hợp định lượng không phù hợp.

 

Bảng 1: Các mục PICOS

PICOS

Mô tả

Đối tượng nghiên cứu - Population

Những người bị nghi ngờ hoặc đã xác định nhiễm SARS-CoV-2

Can thiệp - intervention

Lopinavir/ritonavir (LPVr)

Nhóm chứng (nếu có) - Comparrison

Không có so sánh, hoặc so sánh với những thuốc điều trị khác

Kết quả Outcomes

Kết quả lâm sàng bao gồm nhưng không giới hạn bởi tử vong, nhập viện chăm sóc tích cực, thông khí nhân tạo, thời gian nằm viện, sử dụng liệu pháp oxy, các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, sự phát tán virus SARS-CoV-2

Thiết kế nghiên cứu - Study designs

Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, nghiên cứu quan sát

 

KẾT QUẢ

 

Chúng tôi đã xác định được 69 bài báo qua Pubmed, 55 bài qua medrxiv, 13 bài qua Trip và 519 bài qua GoogleScholar. Từ đó, chúng tôi đã chọn ra 68 bài báo đủ điều kiện thông qua sàng lọc tiêu đề và tóm tắt, và trong số này có 35 bài báo được sàng lọc toàn văn bản. Sau khi sàng lọc toàn văn bản, chúng tôi chọn ra 6 nghiên cứu để thêm một lần cuối cùng (28 nghiên cứu đã bị loại vì chúng không so sánh kết quả giữa bệnh nhân dùng LPVr và những người không dùng LPVr, và 1 nghiên cứu không cung cấp bất kỳ thông tin nào về LPVr). Chúng tôi đã xác định hai thử nghiệm lâm sàng và bốn nghiên cứu thuần tập hồi cứu.

 

Kết quả thử nghiệm lâm sàng

 

Cao và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, nhãn mở tại một bệnh viện duy nhất ở Vũ Hán, Trung Quốc vào đỉnh điểm của dịch bệnh(14). Họ đã ghi nhận 199 người lớn nhập viện bị viêm phổi COVID-19 và độ bão hòa oxy ≤ 94% trong môi trường, và các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để sử dụng LPVr 400mg/100mg hai lần một ngày trong 14 ngày (n = 99) hoặc chăm sóc tiêu chuẩn (n = 100). Đặc điểm của 2 nhóm nghiên cứu là tương tự nhau. Độ tuổi trung bình là 58 tuổi (khoảng tứ phân vị (interquartile range) [IQR] 49-68). Hầu hết bệnh nhân đều bị nặng và cần được chăm sóc lâm sàng khẩn cấp. Sau 28 ngày, phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu (intention to treat: ITT) cho thấy không có sự khác biệt trong mục tiêu chính về thời gian cải thiện lâm sàng giữa hai nhóm (16 ngày ở cả hai nhóm; tỷ lệ rủi ro [HR] 1,31; 95% Cl: 0,95 đến 1,85; p = 0,09) . Việc giới hạn phân tích ở những bệnh nhân ghi nhận trong vòng 12 ngày kể từ ngày khởi phát triệu chứng không làm thay đổi kết quả. Khi thực hiện sửa đổi trong phân tích ITT (loại trừ 3 bệnh nhân tử vong trong vòng 24 giờ sau khi phân nhóm ngẫu nhiên và không điều trị với LPVr) đã tìm thấy một sự cải thiện nhỏ về thời gian cải thiện lâm sàng với LPVr [trung bình 15 ngày so với 16 ngày; tỷ lệ rủi ro 1,39 ( 95% Cl: 1,00 đến 1,91)].

 

Có một số bằng chứng cho thấy LPVr làm giảm tỷ lệ tử vong sau 28 ngày [19,2% so với 25,0%; chênh lệch - 5,8%, (95% CI, -17,3 đến 5,7)], rút ngắn thời gian tại ICU (chênh lệch -5 ngày; 95% CI, -9 đến 0), và rút ngắn thời gian xuất viện 1 ngày. Không có ảnh hưởng của LPVr lên tỷ lệ bệnh nhân có cải thiện lâm sàng sau 28 ngày, thời gian từ khi phân nhóm đến lúc tử vong, cũng như thời gian điều trị bằng liệu pháp oxy hoặc thở máy. Cũng không có sự khác biệt về độ thải trừ virus giữa các nhóm. Các biến chứng tiêu hóa phổ biến hơn ở nhóm LPVr, và 13,8% bệnh nhân phải ngừng điều trị sớm do các tác dụng phụ. Nhìn chung, các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng cao hơn ở nhóm chăm sóc thông thường (32 so với 19 biến cố), phần lớn là do tần suất xuất hiện Hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) cao hơn.

 

Thử nghiệm ELACOI, một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên mù đơn, cũng được thực hiện ở Trung Quốc(15). Các phát hiện được báo cáo trong một bài nghiên cứu sơ bộ chưa được bình duyệt. Ban đầu, các nhà điều tra dự định thử nghiệm trên 125 người trưởng thành đã được xác nhận mắc SARS-CoV-2, nhưng để kiểm soát dịch bệnh, cuộc thử nghiệm chỉ giới hạn ở 44 người tham gia. Đối tượng thich hợp là những bệnh nhân có tình trạng lâm sàng nhẹ hoặc trung bình (có hoặc không có dấu hiệu viêm phổi). Độ tuổi trung bình là 49,4 tuổi (khoảng từ 27-79). 21 người tham gia được chọn ngẫu nhiên để điều trị với LPVr trong 14 ngày, 16 người điều trị với Umifenovir (một loại thuốc kháng virus khác) và 7 người được chăm sóc tiêu chuẩn không dùng thuốc kháng virus. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt trong mục tiêu chính về thời gian cho xét nghiệm PCR SARS-CoV-2 ở hầu họng âm tính giữa các nhóm LPVr, Umifenovir và nhóm đối chứng (8,5 (IQR 3-13), 7 (IQR 3-10,5) và 4 (IQR 3-10,5) ngày, tương ứng). Không có sự khác biệt về phát hiện các triệu chứng sốt, ho hoặc CT phổi ở ngày thứ 7 và 14. Ở nhóm LPVr, 38,1% chuyển sang tình trạng lâm sàng nặng / nguy kịch, so với 12,5% ở nhóm Umifenovir và 14,3% ở nhóm đối chứng (p = 0,186). 5 bệnh nhân trong nhóm LPVr gặp phải các tác dụng phụ (rối loạn chức năng tiêu hóa và rối loạn chức năng gan), trong khi không có tác dụng phụ nào xảy ra ở nhóm Umifenovir hoặc nhóm đối chứng.

 

Phát hiện của các nghiên cứu quan sát

 

Chúng tôi đã xác định 4 nghiên cứu quan sát cung cấp một số dữ liệu thực nghiệm về mối liên quan của lopinavir/ritonavir với kết quả ở bệnh nhân COVID-19. Những nghiên cứu này được đặc trưng bởi mức độ thiên lệch cao đối với câu hỏi được đưa ra trong bài viết này. Bốn nghiên cứu này là các nghiên cứu sơ bộ(15)-(18) và do đó chưa được bình duyệt.

 

Trong một bản nghiên cứu sơ bộ, Cai và cộng sự (2020)(16) báo cáo kết quả từ 298 bệnh nhân nhập viện với COVID-19 tại một bệnh viện ở Trung Quốc từ ngày 11 tháng 1 đến ngày 6 tháng 2 năm 2020. Trong số này, 229 bệnh nhân được dùng LPVr, 30 bệnh nhân được dùng favipiravir (một thuốc kháng virus khác) và 39 người không được điều trị kháng virus. Không có bệnh nhân nào tử vong, và 10,7% được đưa vào chăm sóc đặc biệt. Các tác giả báo cáo rằng không có sự khác biệt về thời gian thải trừ virus giữa những người được điều trị LPVr hoặc favipiravir (15 ngày, IQR 10-19) so với những người không điều trị kháng virus (14 ngày, IQR 10-19).

 

Hu và cộng sự (2020)(17) đã tiến hành nghiên cứu hồi cứu 323 bệnh nhân nhập viện với COVID-19 tại Bệnh viện Tianyou từ ngày 8 tháng 1 đến ngày 20 tháng 2 năm 2020. Bệnh nhân được phân loại theo tình trạng bệnh: Không nặng (n = 151), nặng (n = 146) và nguy kịch (n = 26) dựa trên biểu hiện lâm sàng tại thời điểm nhập viện. Phân tích đơn biến cho thấy trong số những bệnh nhân dùng LPVr (n = 28), tỷ lệ cao hơn xuất hiện kết quả không thuận lợi, bao gồm tử vong hoặc tiến triển bệnh (23,8% so với 5%, p <0,001), so với những người không dùng LPVr (n = 295). Tuy nhiên, những bệnh nhân ở nhóm nguy kịch có nhiều khả năng được điều trị với LPVr hơn so với những nhóm không nặng và nặng (p <0,001), có nghĩa là kết quả xấu hơn ở những người được điều trị với LPVr có thể được giải thích bằng sự thiên lệch. 

 

Zhou và cộng sự (2020)(19) đã thực hiện một nghiên cứu thuần tập hồi cứu, tại 2 địa điểm bao gồm tất cả bệnh nhân nội trú trưởng thành có được xác nhận mắc COVID-19 từ Bệnh viện Jinyintan (n = 135) và Bệnh viện phổi Vũ Hán (n = 56), những người đã được xuất viện hoặc đã chết vào ngày 31/01/2020. Trong số 29 bệnh nhân được điều trị LPVr và còn sống, thời gian trung bình của virus phát tán là 22 ngày (IQR 18-24), so với 20 ngày (IQR 17-24) ở những người sống sót trong toàn bộ đối tượng nghiên cứu. Tuy nhiên, bệnh nhân dùng LPVr cũng sẽ được tính trong toàn đối tượng số nghiên cứu, do đó khó xác định ý nghĩa của việc so sánh này.

 

Một nghiên cứu hồi cứu khác trên 120 bệnh nhân SARS-CoV-2 nhập viện nhưng không có bệnh nghiêm trọng, đã đánh giá các yếu tố nguy cơ liên quan đến sự lây lan của virus(18). Các tác giả đã tiến hành hồi quy logistic đa biến để xác định các yếu tố có liên quan đến việc kéo dài thời gian phát tán virus lâu hơn 23 ngày. Khi điều chỉnh theo tuổi và giới tính, họ nhận thấy rằng việc không được điều trị bằng LPVr có liên quan đến sự tăng lên đáng kể tỷ lệ kéo dài thời gian phát tán virus (tỷ lệ chênh lệch đã điều chỉnh 2,42; 95% Cl 1,10 - 5,36; p = 0,03). Họ cũng phát hiện ra rằng những bệnh nhân bắt đầu LPVr trong vòng 10 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng có thời gian phát tán virus ngắn hơn so với những bệnh nhân bắt đầu điều trị muộn hơn (trung bình 19 ngày so với 27,5 ngày, p <0,001). Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về thời gian phát tán virus trung bình giữa những bệnh nhân bắt đầu điều trị LPVr sau hơn 10 ngày kể từ khi khi khởi phát triệu chứng và những người không điều trị LPVr (trung bình 27,5 ngày so với 28,5 ngày, p = 0,86). Do đó, các tác giả đưa ra giả thuyết rằng điều trị bằng lopinavi/Ritonavir trong vòng 10 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng có thể rút ngắn thời gian phát tán của virus. Các tác giả báo cáo rằng những người điều trị với LPVr có nhiều khả năng được phân loại ở mức độ nghiêm trọng, tuy nhiên, các phân tích không được thiết lập theo mức độ nghiêm trọng của COVID-19. Do đó, điều này có thể là một nguồn gốc của sự thiên lệch.

 

So sánh với tài liệu hiện có

 

Chúng tôi đã xác định một bài tổng quan tài liệu có hệ thống đánh giá hiệu quả và tính an toàn của thuốc kháng retrovirus chống lại coronavirus bao gồm SARS-CoV-2(20). Họ đã tìm thấy một trong hai nghiên cứu RCT ở trong bài viết này(14), 7 nghiên cứu thuần tập, 1 nghiên cứu đợt bệnh và 3 báo cáo ca bệnh đánh giá việc sử dụng LPVr trong điều trị COVID-19. Trong số 7 nghiên cứu thuần tập, 5 nghiên cứu không cung cấp dữ liệu so sánh đánh giá những bệnh nhân đã sử dụng và không sử dụng LPVr, 1 nghiên cứu bằng tiếng Trung và 1 nghiên cứu đã bị xóa tạm thời khi xem trực tuyến. Bài viết chúng tôi, bao gồm 1 nghiên cứu RCT mới và 4 nghiên cứu quan sát mới, do đó đã cung cấp một bản cập nhật quan trọng.

 

Hạn chế của bằng chứng hiện tại

 

Bằng chứng mà chúng tôi xác định được đến từ một số nghiên cứu hạn chế (n = 6), một số nghiên cứu có số lượng người tham gia nhỏ (phạm vi: 44 - 323). 4 trong số 6 nghiên cứu được xác định là bản nghiên cứu sơ bộ, và do đó chưa được bình duyệt. Chỉ có 2 trong số các nghiên cứu được xác định là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên; các bài tổng quan tài liệu có hệ thống, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được tiến hành tốt cung cấp mức độ bằng chứng cao thứ hai(21). Không có thử nghiệm nào trong số các thử nghiệm là mù đôi và thử nghiệm ELACOI không đủ sức thuyết phục.

 

Các nghiên cứu quan sát thì có đặc điểm là dễ bị sai lệch hơn. Chỉ có 1 trong các nghiên cứu quan sát đã điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn bằng cách sử dụng phân tích đa biến(18), mặc dù chúng không điều chỉnh kết quả về mức độ nghiêm trọng của COVID-19, dù cho thực tế là bệnh nhân dùng LPVr có nhiều khả năng được phân loại là mắc COVID-19 ở mức độ nặng. Việc thiếu điều chỉnh kết quả cho các đồng biến quan trọng có thể tạo ra kết quả sai lệch.

 

KẾT LUẬN

 

Chúng tôi chỉ xác định được 2 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đánh giá công dụng của LPVr trong điều trị COVID-19. Cả hai nghiên cứu này đều gặp phải những vấn đề về phương pháp luận, bao gồm thiếu độ làm mù và kích thước mẫu nhỏ. Cả hai nghiên cứu đều không báo cáo lợi ích của LPVr liên quan đến mục tiêu chính của chúng về thời gian cải thiện lâm sàng và xét nghiệm hầu họng PCR SARS-CoV-2 âm tính.

 

Về mục tiêu phụ, có một số bằng chứng cho thấy LPVr có thể làm giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày, đồng thời rút ngắn thời gian giữa lúc vào ICU và lúc xuất viện. Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa thường gặp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng LPVr. Tuy nhiên, do những hạn chế nêu trên, những phát hiện này phải được xử lý hết sức thận trọng. Có nhiều phát hiện về mối liên hệ của điều trị LPVr với việc rút ngắn thời gian phát tán của virus trong số các nghiên cứu quan sát đã xác định.

 

Hiện tại, không có đủ bằng chứng để khuyến cáo sử dụng LPVr cho COVID-19 ngoài các nghiên cứu. Để xác định hiệu quả và tính an toàn của LPVr đối với COVID-19, cần có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được cung cấp đầy đủ hơn về LPVr đối với COVID-19. Tốt nhất, những nghiên cứu này nên được làm mù đôi và được tiến hành trong một loạt các cơ sở (chúng tôi không xác định được bất kỳ nghiên cứu nào được thực hiện ở chăm sóc ban đầu nơi bệnh nhân có khả năng có mặt sớm hơn). Báo cáo chặt chẽ về các tác dụng ngoại ý là rất quan trọng, đặc biệt là có một điểm lưu ý từ cả hai thử nghiệm đều cho rằng các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa thường gặp hơn khi điều trị LPVr so với chăm sóc thông thường. Nếu có tín hiệu tích cực từ các nghiên cứu chuyên sâu hơn, điều đó sẽ giúp xác định liều lượng và thời gian điều trị tối ưu.

 

Tài liệu tham khảo

1. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 78: World Health Organization,, 2020.
2. AbbVie. Kaletra Prescribing Information 2020 [Available from: www.rxabbvie.com/pdf/kaletratabpi.pdf accessed 03 April 2020.
3. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59(3):252-6. doi: 10.1136/thorax.2003.012658 [published Online First: 2004/02/27]
4. Vastag B. Old drugs for a new bug. JAMA 2003;290(13):1695-96.
5. Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science 2020 doi: 10.1126/science.abb3405 [published Online First: 2020/03/22]
6. Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, et al. Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: basis for design of anti-SARS drugs. Science 2003;300(5626):1763-7. doi: 10.1126/science.1085658 [published Online First: 2003/05/15]
7. Choy KT, Yin-Lam Wong A, Kaewpreedee P, et al. Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res 2020:104786. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104786 [published Online First: 2020/04/07]
8. Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov 2020;19(3):149-50. doi: 10.1038/d41573-020-00016-0 [published Online First: 2020/03/05]
9. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6 [published Online First: 2020/01/12]
10. Johnson & Johnson. Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2 2020 [Available from: https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus accessed 04 April 2020.
11. Joint Formulary Committee. British National Formulary 2020 [03 April 2020]. Available from: http://www.medicinescomplete.com.
12. The University of Liverpool. HIV Drug Interactions [Available from: https://www.hiv-druginteractions.org/ accessed 03 April 2020.
13. Clinton Health Access Initiative. HIV market report: the state of HIV treatment, testing, and prevention in low- and middle-income countries. Boston, USA, 2019.
14. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2001282 [published Online First: 2020/03/19]
15. Li Y, Xie Z, Lin W, et al. An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). medRxiv 2020 doi: 10.1101/2020.03.19.20038984
16. Cai Q, Huang D, Ou P, et al. COVID-19 in a Designated Infectious Diseases HospitalOutside Hubei Province,China medRxiv 2020 doi: 10.1101/2020.02.17.20024018
17. Hu L, Chen S, Fu Y, et al. Risk Factors Associated with Clinical Outcomes in 323 COVID-19 Patients in Wuhan, China. medRxiv 2020 doi: 10.1101/2020.03.25.20037721
18. Yan D, Liu X-y, Zhu Y-n, et al. Factors associated with prolonged viral shedding and impact of Lopinavir/Ritonavir treatment in patients with SARS-CoV-2 infection. 2020 doi: 10.1101/2020.03.22.20040832
19. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet 2020;395(10229):1054-62. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30566-3
20. Ford N, Vitoria M, Rangaraj A, et al. Systematic review of the efficacy and safety of antiretroviral drugs against SARS, MERS, or COVID-19: initial assessment. Journal of the International AIDS Society 2020 doi: 10.1002/jia2.25489
21. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence Working Group. The Oxford Levels of Evidence 2: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2009 [Available from: https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/ accessed 7th April 2020